您现在的位置是：首页 > 社会 > 百纳快讯 > 正文
以前在体细胞衰老中未发现的端粒酶保护作用
发布时间：2024-11-13 17:54:33来源：
马里兰大学(UMD)和美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现了端粒酶的先前未知作用。到目前为止，端粒酶在正常组织中唯一已知的作用是保护某些细胞类型，如胚胎细胞，精子细胞，成体干细胞和免疫细胞，从而延缓衰老。还已知端粒酶使癌细胞能够进行无限的细胞分裂。但科学家们认为，除了这两种功能之外，所有其他细胞都关闭了这种酶。
这项新研究的结果发表在“ 美国国家科学院院刊”(PNAS)已经表明端粒酶在细胞衰老的后期正常成体细胞中被重新激活，并且这种活性降低了可能导致细胞变成癌细胞的DNA损伤的可能性。“这项研究重塑了目前对端粒酶在正常细胞中功能的认识，”该研究的资深作者，UMD细胞生物学和分子遗传学副教授Kan Cao博士说。“我们的工作首次表明端粒酶在成体细胞中的作用超过了促进肿瘤形成的作用。我们现在可以说，在细胞生命周期的关键点调节端粒酶活化起着重要的作用。“Cao及其同事在一篇题为”端粒酶表达的瞬时诱导介导衰老并减少原代成纤维细胞中的肿瘤发生的论文中描述了他们的发现。 ”
端粒是位于染色体末端的DNA-蛋白质结构。在正常的体细胞细胞中，端粒在每个细胞分裂处缩短，直到它们达到临界长度。此时，细胞通常会停止分裂并死亡，但它也可能获得DNA损伤并变得癌变。在一些细胞类型中，端粒酶起到保护端粒的作用，并防止它们在细胞继续分裂时缩短。当细胞大量分裂时，该酶在胚胎发育和干细胞分化过程中起着关键作用。“端粒酶活性是维持干细胞干性所必需的，其表达在干细胞和祖细胞中得到精确调控......”作者写道。
端粒酶包含两个必需的亚基，模板RNA(TR;端粒酶RNA)和逆转录酶催化亚基(TERT;端粒酶逆转录酶)。研究表明，当小鼠不断繁殖以缺乏端粒酶时，后代往往具有相对较短的寿命，较短的端粒长度(TL)和增加的发展癌症的可能性。这些动物是正常(野生型)小鼠和遗传修饰小鼠的后代，这些小鼠已经繁殖了许多代而没有产生端粒酶的能力。虽然所有后代都有异常短的端粒，但未遗传该基因从其野生型亲本产生端粒酶的小鼠的寿命相对较短，表现出进行性组织萎缩，更有可能发展为自发性癌症。
研究还表明，特别是缺乏TERT表达在端粒酶缺陷小鼠表现出的缺陷中发挥关键作用，因为端粒酶缺乏的影响可以通过重新激活这些动物的TERT来逆转。这导致团队考虑端粒酶是否可能在体细胞衰老和衰老中发挥作用。“根据这一观察结果，我们推测端粒酶活性在具有短端粒的衰老体细胞中可能具有超越促进肿瘤形成的额外作用，”该团队指出。
为了更仔细地看待这一点，曹和她的同事们首先比较了兄弟小鼠的皮肤细胞。他们发现，虽然来自端粒酶产生和端粒酶缺陷的小鼠的细胞系具有相对较短的端粒，但是来自缺乏端粒酶的动物的细胞比产生端粒酶的兄弟姐妹的细胞更快地停止分裂并发展出更多的恶性转化。当来自小鼠的皮肤细胞可以使端粒酶接近关键的端粒长度时，它们会自然产生一阵酶，从而减缓端粒缩短过程并减少可能导致癌症的DNA损伤量。研究人员认为，这些结果表明，在细胞寿命结束时表达的端粒酶有效地软化了衰老过程，并导致更逐渐的细胞死亡。
进一步的实验还表明，在端粒酶缺陷细胞中重新激活端粒酶基因表达足以拯救细胞，扩展它们分裂和减少DNA损伤的能力。
有趣的是，一系列独立的研究表明，正常的人类皮肤细胞在接近临界缩短的端粒长度时也表达了端粒酶。当研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑或shRNA技术来禁用端粒酶表达时，细胞在关键的衰老阶段表现出参与DNA损伤反应(DDR)的基因表达减少。
“在这里，我们报道在小鼠和人类细胞中，端粒酶在预衰老阶段被瞬时上调，并且不能诱导端粒酶表达的细胞更早地进入衰老并表现出显着更高的转化率，”作者报道。“总之，这些结果支持在衰老过程中瞬时诱导端粒酶在细胞衰老和转化过程中具有重要意义。”
曹说，研究人员的下一步是找出端粒酶表达是如何在细胞接近关键端粒长度时开启的，并探索端粒酶作为缓冲端粒缩短应激的缓冲机制。
标签：